多发性骨髓瘤的诊断与治疗

　　周公解梦 梦见洗头多发性骨髓瘤的诊断与治疗_基础医学_医药卫生_专业资料。多发性骨髓瘤 诊断与治疗 多发性骨髓瘤 ? 多发性骨髓瘤是浆细胞恶性增殖性 疾病，骨髓中克隆性浆细胞异常增 生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其 片段（M蛋白），并导致相关器官 或组织损伤（ROTI）。

　　多发性骨髓瘤 诊断与治疗 多发性骨髓瘤 ? 多发性骨髓瘤是浆细胞恶性增殖性 疾病，骨髓中克隆性浆细胞异常增 生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其 片段（M蛋白），并导致相关器官 或组织损伤（ROTI）。 流行病学 我国发病率约为1/10万，约占恶 性肿瘤的1%，血液肿瘤中占10%-15%， 已超过急性白血病仅次于非霍奇金 淋巴瘤居第二位。发病年龄大多在 50~60岁之间，40岁以下者仅占2%。 男女比例为3:2。 病因 ? 病因尚未完全明确 电离辐射 慢性抗原刺激 遗传因素 病毒感染 基因突变 ? 发病机制不确切 临床表现 ? 临床表现是由恶变浆细胞无地增生、浸润及其分 泌的大量单克隆免疫球蛋白所引起： ? 瘤细胞骨髓内过度增生，致骨髓造血功能。 ? 瘤细胞浸润可累及淋巴结、脾脏、肝脏、呼吸道及其 他 部位，引起受累组织器官的功能障碍。 ? 瘤细胞分泌的一些因子引起溶骨性病变及相关症状。 ? 瘤细胞分泌的大量单克隆免疫球蛋白出现血中引起血 液粘滞度增高及凝血因子功能障碍； ? 过量轻链自肾脏排泄引起肾脏损害； ? 轻链沉淀于组织器官造成淀粉样变性损害， ? 多克隆浆细胞增生和多克隆免疫球蛋白合成受到， 使机体免疫力减低，易导致继发感染。 临床表现 最常见的症状是与贫血、肾功能不全、感 染 或骨相关的症状。常见有： ? 1.骨骼症状：骨痛，局部肿块，病 骨折，可合并截瘫。 ? 2.免疫力下降：反复细菌性肺炎或尿 感染，败血症；病毒感染以带状疱疹多 见。 ? 3.贫血：正细胞正色素性贫血；少数合 并白细胞减少和/或血小板减少。 ? 4.高钙血症：有、乏力、意识模糊、 临床表现 ? 5.肾功能损害：轻链管型肾病是导致肾 功能衰竭的最常见原因。 ? 6.高粘滞综合征：可有头昏、眩晕、眼 花、耳鸣，可突然发生意识障碍、手指 、冠状动脉供血不足、慢性心力衰 竭等症状。此外，部分患者的M成分为冷 球蛋白，引起微循环障碍，出现雷诺现 象。 ? 7.其他：有淀粉样变性病变者可表现为 舌肥大，腮腺肿大，心脏扩大，腹泻或 诊断标准 ? 主要标准： ①组织活检证明有浆细胞瘤或骨髓涂片 检 查：浆细胞30%，常伴有形态改变。 ②单克隆免疫球蛋白（M蛋白）： IgG35g/L，IgA20g/L，IgM15g/L， IgD2g/L，IgE2g/L，尿中单克隆K或λ 轻链1g/24小时，并排除淀粉样变。 诊断标准 ? 次要标准： ①骨髓检查：浆细胞10%～30%。 ②单克隆免疫球蛋白或其片段的存在， 但低 于上述标准。 ③X线检查有溶骨性损害和（或）广泛骨 质 疏松。 ④正常免疫球蛋白量降低：IgM0.5g/L, 诊断标准 ? 凡满足下列任一条件者可诊断为MM： ? 主要标准第1项+第2项； ? 第1项主要标准+次要标准② ③ ④中之 一 ? 第2项主要标准+次要标准① ③ ④中之 一 ? 次要标准① ②+次要标准 ③ ④中之一 最低诊断标准 ? ①骨髓恶性浆细胞≥10%或虽10%但 为克隆性或活检为浆细胞瘤且血清（尿） 出现单克隆M蛋白；如未检测出M蛋白， 则需骨髓恶性浆细胞≥30%或活检为浆细 胞瘤 ? ②骨髓瘤相关的器官功能损害（需 这些脏器的损害与骨髓瘤相关，则其可 用于骨髓瘤的诊断） 诊断标准 有症状MM诊断标准： ? ①符合MM的诊断标准。 ? ②出现任何相关器官或组织损伤(ROTI)。 无症状MM诊断标准： ? ①符合MM的诊断标准。 ? ②没有任何相关器官或组织损伤(ROTI) 的 症状与体征。 分型 ? 依照增多的异常免疫球蛋白类型可分为 以下八型： IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、 轻链型、双克隆型以及不分泌型。 根据轻链类型分为κ、λ型。 D-S分期 分期 Durie-Salmon分期标准 I 血红蛋白＞l00g/L； 瘤细胞数 ＜ 钙水平≤3.0mmol/L[12mg/dL] 0.6x1012/m2体表 X线：骨骼结构正常或孤立性骨 面积 浆细胞瘤； IgG＜50g/L；IgA＜30g/L 本周氏蛋白＜4g/24h II 不符合I和III期的所有患者 瘤细胞数 0.61.2x1012/m2体表面 积 D-S分期 III 血红蛋白＜85g/L 血清钙＞3.0mmol/L[12mg/dL] IgG＞70g/L IgA＞50g/L 本周氏蛋白＞12g/24h 骨骼检查中溶骨病损大于三处 瘤细胞数 ＞ 1.2x1012/m2体 表面积 亚型 标准 A 肾功能正常（血清肌酐水平 176.8mol/L[2mg/dL]） B 肾功能异常（血清肌酐水平≥ 176.8mol/L[2mg/dL]） ISS分期体系 分期 I II ISS分期标准 β2-MG＜3.5mg/L， 白蛋白≥35g/L； 不符合I和III期的所有患者 中位期 （月） 62 45 III β2-MG≥5.5mg/L 29 鉴别诊断 ? 反应性浆细胞增多（RP） ? 原发性巨球蛋白血症（WM） ? 转移性癌的溶骨性病变 ? 其他可出现M蛋白的疾病，如意义未明 的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、轻链淀 粉样变性、孤立性浆细胞瘤（骨或髓 外）、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞 白血病。 反应性浆细胞增多症 ? ①存在原发病：如慢性炎症、伤寒、系统性红 斑狼疮、肝硬化、转移癌等； ? ②浆细胞≤30%且无形态异常； ? ③免疫表型：CD38+CD56-，而MM则为 CD38+CD56+； ? ④无单克隆免疫球蛋白或其片段； ? ⑤细胞化学染色：浆细胞酸性磷酸酶以及5’核 苷酸酶反应多为阴性或弱阳性，MM患者均为 阳性； ? ⑥IgH基因克隆性重排阴性。 原发性巨球蛋白血症 ? ①血中IgM型免疫球蛋白呈单克隆性增高，其 他免疫球蛋白正常或轻度受。 ? ②影像学：X线摄片较少见骨质疏松，溶骨性 病变极为罕见。 ? ③浆细胞形态：骨髓中以淋巴细胞及浆细胞样 淋巴细胞多见。淋巴结、肝、脾活检是弥漫性 分化好的或浆样淋巴细胞性淋巴瘤。 ? ④免疫表型 ：多为IgM+，CD19+， CD20+, CD22+，CD5-，CD10-，CD23- ，IgD-。 转移性癌的溶骨性病变 ? ①骨痛以静止及夜间明显； ? ②血清碱性磷酸酶常升高； ? ③多伴有成骨表现，在溶骨缺损周围有 骨密度增加； ? ④骨髓涂片或活检可见成堆癌细胞； ? ⑤多数患者可查见原发灶，但部分患者 可找不到原发灶。 意义未明的单克隆丙种球蛋白病 ? ①血中M蛋白＜30g/L； ? ②骨髓克隆性浆细胞＜10%； ? ③没有ROTI、没有其他B细胞增殖性疾 病或轻链相关的淀粉样变性以及其他轻 链、重链或是免疫球蛋白相关的组织损 伤。 孤立性浆细胞瘤（骨或髓外） ? ①活检为单个部位的单克隆性浆细胞瘤， X线、MRI或PET检查除原发灶外无阳性 结果，血清或尿M蛋白水平较低。 ? ②多部位骨髓穿刺涂片或骨活检浆细胞数正常， 流式细胞术或PCR检测无克隆性增生。 ? ③无骨髓瘤相关性脏器功能损害。 疗效标准 ? Scr（严格完全缓解）：符合CR定义并加 上：正常血清游离轻链比和经免疫组化 或免疫荧光骨髓内没有克隆性浆细 胞 ? CR（完全缓解）：血、尿免疫固定电泳 阴性；没有任何软组织浆细胞瘤的表现 和骨髓内浆细胞≤5% ? VGPR(非常好的部分缓解)：血、尿蛋白 电泳阴性，但免疫固定电泳阳性或者血 清M蛋白量下降≥90%以及尿M蛋白水平 疗效标准 ? PR(部分缓解)：血清M蛋白量下降≥50% 以及24小时尿M蛋白下降≥90%或者 0.2g/24h 如果血尿M蛋白和血清游离轻链都不可测 定时，而骨髓浆细胞比例≥30%，则要求 骨髓内浆细胞数目减少≥50% 如存在软组织浆细胞瘤，则要求浆细胞 瘤大小缩小≥50% 国际骨髓瘤工作组（LMWG）疗效标准 ? SD(疾病稳定)：不符合CR、VGPR、PR和PD者。 ? PD（疾病进展）：符合下面一项或几项 血清M蛋白增加≥25%或绝对值增加≥0.5g/dl 尿M蛋白增加≥25%或绝对值增加≥200mg/24h 骨髓浆细胞百分比绝对值增加≥10% 出现明确新的骨病或者软组织浆细胞瘤或现有骨 病和软组织浆细胞瘤大小的明确增加 出现仅由浆细胞瘤增殖性疾病造成的高钙血症 （校正后的血清钙 11.5mg/dl或2.65mmol/L） 国际骨髓瘤工作组（LMWG）疗效标 ? CR后复发，出现一下任准何一条： 免疫固定电泳和蛋白电泳重新出现血清和尿 M蛋白 骨髓浆细胞数目≥5% 出现任何其他进展的迹象（即新的浆细胞瘤、 溶骨性病变和高钙血症） 治疗原则 ? 化疗是基本疗法，改善症状、延长期，但不能治愈。 异基因造血干细胞移植可能治愈本病，但移植相关死亡 率较高。自体外周血干细胞移植较为安全，因复发率高 而难于根治本病，但与化疗相比，有一定优势。 ? 无症状骨髓瘤或D-S分期I期患者可以观察，每3月复查1 次。 ? 有症状的骨髓瘤或没有症状但已出现相关器官功能衰竭 的患者应早治疗。 ? 年龄≤65岁，适合自体干细胞移植者，避免使用烷化剂 和亚硝基脲类药物。 ? 13号染色体部分或完全缺失是一个重要的预后不良因素， 即使无症状需立即开始积极治疗。 ? 放射检查有骨病时需立即开始治疗 有症状或D-S II期以上的治疗 ? 治疗：每月复查一次血清免疫球蛋白定量 及M蛋白定量，血象、尿素、肌酐、血钙、骨 髓穿刺；（如无新的部位发生骨痛或骨痛程度 的加重，则可半年以上复查X线、MRI、 PET/CT）。 ? 一般化疗方案在3~4个疗程（新药方案可提前） 时需对疾病进行疗效评价，疗效达PR以上时可 用原方案继续治疗，直至疾病转入平台期。 如 达不到PR以上者则为原发耐药或NC，需更换 治疗方案 年龄≤65岁或适合自体干细胞移植者 ? 选以下方案之一治疗4疗程，或4个疗程以 下但已经达到PR及更好疗效者，可进行干细胞 动员采集。对高危患者预防使用抗凝治疗。 ? VAD±T(新碱+阿霉素+地塞米松±沙利度 胺) ? TD（沙利度胺+地塞米松） ? BD(硼替佐米+地塞米松) ? PAD (硼替佐米+阿霉素+地塞米松) ? DVD(脂质体阿霉素+新碱+地塞米松) ? BTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松) 年龄65岁或不适合自体干细胞移 植，同时血Cr≥176?mol/L者： ? VAD (阿霉素+地塞米松±新碱) ? TD（沙利度胺+地塞米松） ? PAD (硼替佐米+阿霉素+地塞米松) ? DVD(脂质体阿霉素+新碱+地塞米松) 年龄65岁或不适合自体干细胞移 植者，血Cr≤176?mol/L者： ? 除以上方案之外，还可选择以下方案之 一。 ? MP（马法兰+强的松） ? M2（环磷酰胺+新碱+卡氮芥+马法 兰+强的松） ? MPV(马法兰+强的松+硼替佐米) ? MPT(马法兰+地塞米松+沙利度胺) 原发耐药MM的治疗 ? ①换用未用过的新的方案，如能获得PR 及以上疗效者，条件合适者尽快行自体 干细胞移植； ? ②符合临床试验者，进入临床试验； MM复发的治疗 ? 化疗后复发 ? ①缓解后半年以内复发，换用以前未用 过的新方案； ? ②缓解后半年以上复发，可以试用原诱 导缓解的方案；无效者，换用以前未用 过的新方案； ? ③条件合适者进行干细胞移植（自体、 异基因）； 移植后复发 ? ①异基因移植后复发：供体淋巴细胞输 注；使用以前未使用的、含新药的方案； ? ②自体干细胞移植后复发：使用以前未 使用的、含新药的方案；可考虑异基因 造血干细胞移植； 维持治疗 ? 维持治疗的意义不明确。 不进行移植的患者在取得最佳疗效后再 巩固2疗程后进行。 行自体造血干细胞移植后达到VGPR及以 上疗效后进行。 选用药物：反应停联合强的松；干扰素。 ? 如无ROTI的表现则第一年每3个月复查； 第二年每6个月复查相关指标。 自体干细胞移植 ? ①自体造血干细胞移植常在有效化疗后3-4疗程 后进行 ? ②第一次自体干细胞移植后，获得VGPR以下 疗效的，可进行第二次自体干细胞移植，第二 次移植一般在第一次移植后6月内进行。 ? ③第一次自体干细胞移植后，获得VGPR以上 疗效的患者，可以进行观察或维持治疗，也可 以试验进行二次自体干细胞移植，但不一定获 益。 异基因干细胞移植 ? 对多发性骨髓瘤患者可行自体-降低预处 理方案的异基因干细胞移植；降低预处 理方案的异基因干细胞移植一般在自体 干细胞移植后半年内进行。 ? 清髓性异基因干细胞移植移可在年轻患 者中进行，常用于难治复发患者。 ? 骨病的支治疗持治疗：在化疗基础上进行 ? ①使用双膦酸盐药物：包括氯膦酸二钠、帕米膦 酸二钠、唑来膦酸、伊班膦酸。静脉使用时严格 掌握输注时间，使用前后注意监测肾功能，总使 用时间不要超过2年，如2年后仍有活动性骨损害， 可间断使用。帕米膦酸二钠或唑来膦酸有引起颌 骨坏死以及加重肾功损害的可能。 ? ②长骨病骨折或脊柱骨折脊髓可行手术 治疗。 ? ③剧烈的疼痛，止痛效果不佳时，可局部低剂 量放疗，在干细胞采集前，避免放疗。 支持治疗 ? 高钙血症： ①水化、利尿：日补液2000～3000ml；保持尿 量 1500ml/天； ②使用双膦酸盐； ③糖皮质激素和/或降钙素。 支持治疗 ? 贫血：治疗。 ? 肾功能不全 ①水化利尿；减少尿酸形成和促进尿酸排泄； ②有肾功能衰竭者，应积极透析； ③慎用非甾类消炎镇痛药； ④避免静脉肾盂造影。 ? 感染：积极治疗各种感染，按免疫低下原则进 行处理。 ? 高粘滞血症：血浆置换用于有症状的高粘综合 征患者。 预后 MM自然病程具有高度异质性，中位生 存期约3-4年，有些患者可存活10年以上。 影响MM的预后因素有： 年龄；D-S分期 ；ISS分期；C-反应蛋 白；骨髓浆细胞浸润程度；乳酸脱氢酶 （LDH）；细胞遗传学改变：t（4；14）、 t（14；16）、del（17p）、13q-等是高危 因素。