中国多发性骨髓瘤诊治指南详解

　　中国多发性骨髓瘤诊治指南详解_基础医学_医药卫生_专业资料。中国多发性骨髓瘤诊治指南 定义 多发性骨髓瘤是浆细胞恶性增殖性疾病， 骨髓中克隆性浆细胞异常增生，并分泌单克 隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），并导致 相关器官或组织损伤（ROTI）。常见临床表 现

　　中国多发性骨髓瘤诊治指南 定义 多发性骨髓瘤是浆细胞恶性增殖性疾病， 骨髓中克隆性浆细胞异常增生，并分泌单克 隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），并导致 相关器官或组织损伤（ROTI）。常见临床表 现为骨痛、贫血、肾功能不全、感染等。 临床表现 多发性骨髓瘤最常见的症状是贫血、肾功 能不全、感染或骨相关的症状。常见有： 1.骨骼症状：骨痛，局部肿块，病骨折， 可合并截瘫。 2.免疫力下降：反复细菌性肺炎和/或尿感染， 败血症；病毒感染以带状疱疹多见。 3.贫血：正细胞正色素性贫血；少数合并白细 胞减少和/或血小板减少。 4.高钙血症：有、乏力、意识模糊、多尿或 便秘等症状。 5.肾功能损害：轻链管型肾病是导致肾功能衰竭 的最常见原因。 6.高粘滞综合征：可有头昏、眩晕、眼花、耳鸣， 可突然发生意识障碍、手指、冠状动脉供血 不足、慢性心力衰竭等症状。此外，部分患者的 M成分为冷球蛋白，引起微循环障碍，出现雷诺 现象。 7.其他：有淀粉样变性病变者可表现为舌肥大， 腮腺肿大，心脏扩大，腹泻或便秘，肝、脾肿大 及外周神经病等；晚期患者还可有出血倾向。 MM诊断标准 1. 主要标准： ⑴骨髓浆细胞增多（30%）或活检有浆细胞瘤 (2)M蛋白增多：血清IgG35g/L或IgA20g/L或IgD2.0g/L或 IgE2.0g/L或IgM15g/L尿轻链1g/24h 2. 次要标准： ⑴骨髓浆细胞增多（10～30%） ⑵M－成分存在但水平低于上述水平 ⑶溶骨性病变和/或广泛骨质疏松 ⑷正常免疫球蛋白降低：IgG6g/L，IgA1g/L，IgM0.5g/L 满足以下之一即可诊断： ? 2个主要标准 ? 1个主要标准＋1个次要标准 ? 次要标准中的第1、2条＋第3条或第4条 MM诊断标准——最低诊断标准 ①骨髓恶性浆细胞≥10%或虽10%但为克隆性和/或 活检为浆细胞瘤且血清和/或尿出现单克隆M蛋白；如 未检测出M蛋白，则需骨髓恶性浆细胞≥30%和/或活检 为浆细胞瘤 ②骨髓瘤相关的器官功能损害（ROTI） [其他类型的终 末器官损害也偶可发生，并需要进行治疗。如这 些脏器的损害与骨髓瘤相关则其也可用于骨髓瘤的诊 断] 最低诊断标准需同时满足以上两点。 ? 实际上把WHO的溶骨病变扩展到骨髓瘤相关的器官功能损害 （CRAB－高钙血症、肾功能不全、贫血、骨病） 骨髓瘤相关器官或组织损害(ROTI) 血钙水平增高 肾功能损害 贫血 骨质 其他 校正血清钙高于正常上限值 0.25mmol/L[1mg/dL]以上或2.8 mmol/L[11.5mg/dL] 血肌酐176.8μmol/L[2mg/dL] 血红蛋白＜100g/L或低于正常值 20g/L以上 溶骨性损害或骨质疏松伴有压缩 性骨折 有症状的高粘滞血症、淀粉样变、 反复细菌感染（≥2次/年） 有症状MM诊断标准 ①符合MM的诊断标准。 ②出现任何ROTI。 无症状MM诊断标准 ①符合MM的诊断标准。 ②没有任何ROTI的症状与体征。 分型 依照增多的异常免疫球蛋白类型可分为 以下八型： IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、 轻链型、双克隆型以及不分泌型。根据 轻链类型分为κ、λ型。 分期 Durie-Salmon分期体系以及国际分期体系(ISS)均可 用。 ISS分期体系 分期 ISS分期标准 I β2-MG＜3.5mg/L，白蛋白≥35g/L II 不符合I和III期的所有患者 III β2-MG≥5.5mg/L Durie-Salmon分期体系 分期 Durie-Salmon分期标准 I II III 亚型 A B 血红蛋白＞l00g/L 血清钙水平≤3.0mmol/L[12mg/dL] 骨骼X线：骨骼结构正常或孤立性骨浆细胞瘤 血清骨髓瘤蛋白产生率低 IgG＜50g/L IgA＜30g/L 本周氏蛋白＜4g/24h 瘤细胞数 ＜ 0.6x1012/m2体表面积 不符合I和III期的所有患者 瘤细胞数 0.61.2x1012/m2体表面积 血红蛋白＜85g/L 血清钙＞3.0mmol/L[12mg/dL] 血清或尿骨髓瘤蛋白产生率非常高 IgG＞70g/L IgA＞50g/L 本周氏蛋白＞12g/24h 骨骼检查中溶骨病损大于三处 瘤细胞数 ＞ 1.2x1012/m2体表面积 标准 肾功能正常（血清肌酐水平 176.8μmol/L[2mg/dL]） 肾功能异常（血清肌酐水平≥ 176.8μmol/L [2mg/dL]） 鉴别诊断 与下列病症鉴别： 反应性浆细胞增多（RP） 原发性巨球蛋白血症（WM） 转移性癌的溶骨性病变 其他可以出现M蛋白的疾病 意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS) 轻链淀粉样变性 孤立性浆细胞瘤（骨或髓外） 非霍奇金淋巴瘤 慢性淋巴细胞白血病。 1、反应性浆细胞增多症（reactive plasmacytosis） ①存在原发病：如慢性炎症、伤寒、系统性红斑狼疮、 肝硬化、转移癌等； ②浆细胞≤30%且无形态异常； ③免疫表型：反应性浆细胞的免疫表型为CD38+CD56-， 而MM则为CD38+CD56+； ④M蛋白鉴定：无单克隆免疫球蛋白或其片段； ⑤细胞化学染色：浆细胞酸性磷酸酶以及5’核苷酸酶反 应多为阴性或弱阳性，MM患者均为阳性； ⑥IgH基因克隆性重排阴性。 2、原发性巨球蛋白血症（Waldenstr?m‘s macroglobulinemia，WM） ①血中IgM型免疫球蛋白呈单克隆性增高，同时其他免疫 球蛋白正常或轻度受。 ②影像学：X线摄片较少见骨质疏松，溶骨性病变极为罕 见。 ③浆细胞形态：骨髓中以淋巴细胞及浆细胞样淋巴细胞多 见。淋巴结、肝、脾活检提示是弥漫性分化好的或浆样淋 巴细胞性淋巴瘤。 ④免疫表型 ：多为IgM+,IgD-, CD19+, CD20+, CD22+, CD5-, CD10-及CD23-。 3、转移性癌的溶骨性病变 ①骨痛以静止及夜间明显； ②血清碱性磷酸酶常升高； ③多伴有成骨表现，在溶骨缺损周围有骨密 度增加； ④骨髓涂片或活检可见成堆癌细胞； ⑤多数患者可查见原发灶，但部分患者可找 不到原发灶。 4、意义未明的单克隆丙种球蛋白病 (monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS) 诊断标准（符合下列三项） ①血中M蛋白＜30g/L； ②骨髓克隆性浆细胞＜10%； ③没有ROTI、没有其他B细胞增殖性疾患或 轻链相关的淀粉样变性以及其他轻链、重链或 是免疫球蛋白相关的组织损伤。 5、孤立性浆细胞瘤（骨或髓外） 诊断标准（符合下列三项） ①活检为单个部位的单克隆性浆细胞瘤，X 线、MRI和/或FDG PET检查除原发灶外无 阳性结果，血清和/或尿M蛋白水平较低； ②多部位骨髓穿刺涂片或骨活检浆细胞数正常， 标本经流式细胞术或PCR检测无克隆性增生证 据； ③无骨髓瘤相关性脏器功能损害等。 疗效评价标准 ? 主要参考了EMBT和国际统一疗效标准， 分为10类：sCR, CR, nCR, VGPR, PR, MR, NC, PD, CR后复发, 平台期 1、完全缓解（CR） 必须符合以下所有条件： 血清和尿M蛋白免疫固定电泳均为阴性； 软组织浆细胞瘤消失； 溶骨病变在范围或数量上没有增加； 骨髓浆细胞5％（如对不分泌型骨髓瘤， 需至少二次至少间隔6周或以上骨髓检查， 其浆细胞均5％）。 2、严格意义的完全缓解（sCR） 在CR的基础上，血清游离轻链比值正常和骨髓（免疫 组化或免疫荧光法）未发现克隆性浆细胞。 3、接近完全缓解（nCR） 除免疫固定电泳阳性以外，其它各项指标均达到CR标 准。 4、非常好的部分缓解（VGPR） 血M蛋白下降≥90％和尿轻链100mg/24h但又未达到 CR标准。 5、部分缓解（PR） 必须符合以下所有条件： 血清M蛋白下降≥50％（对不分泌型骨髓瘤， 要求骨髓浆细胞下降≥50％）； 24h尿轻链下降≥90％或小于200mg/24h； 软组织浆细胞瘤缩小≥50％； 溶骨病变在范围或数量上没有增加。 6、微小缓解（MR） 必须符合以下所有条件： 血清M蛋白水平下降25％－49％（不分泌型骨髓 瘤的骨髓中浆细胞下降25％－49％）； 24h尿轻链下降50％－89％但大于200mg/24h； 软组织浆细胞瘤缩小25％－49％； 溶骨病变在范围或数量上没有增加。 7、无变化（NC） 介于微小缓解和疾病进展之间。 8、平台期 无进行性骨髓瘤相关性器官或功能损害的证 据以及M蛋白和24h尿轻链分泌水平变化25 ％并持续3个月以上。 9、疾病进展（PD） 在治疗过程中或在平台期重新出现以下一项或多项情况： 血清M蛋白水平上升基线％和/或绝对值增加 5g/L； 24h尿轻链分泌增加基线mg； 骨髓浆细胞比例增加基线％； 原有的溶骨损害或软组织浆细胞瘤体积较前增大； 出现新的溶骨病变或软组织浆细胞瘤； 出现其他原因不能解释的高钙血症（校正后的血清钙 2.8mmol/L或11.5mg/dL）。 10、CR后复发 在曾经完全缓解的患者中出现以下一项或多项情 况： 血清免疫固定电泳或蛋白电泳重新发现M蛋白； 骨髓浆细胞比例≥5％； 出现新的溶骨性病变； 软组织浆细胞瘤； 不能用其他原因解释的高钙血症（校正后的血清 钙2.8mmol/L）。 多发性骨髓瘤统计学数据的定义 无疾病进展(Progression-free survival，PFS)：从治疗开始至疾病进展或死亡 的时间。 无事件(Event-free survival，EFS)： 2006年国际骨髓瘤工作小组不推荐将EFS作为一个常 规研究终点，因为不同临床研究对“事件”的定义不 同，可能会引起混淆。 疾病进展时间(Time to progression， TTP)：指开始治疗至疾病进展的时间，如果病人在 PD前死亡，并且死亡原因非PD而是其他的原因，此 时TTP应作为截尾数据处理。这个指标有助于评估疗 效受益的持续时间。 无疾病(Disease-free survival，DFS)： 适用于完全缓解的病人。指从达到完全缓解开始到复 发的时间。（该指标目前而言对骨髓瘤评价疗效价值 不大） 缓解持续时间(Duration of response， DOR)：适用于至少达到部分缓解的病人。指从达到 PR或更佳疗效（指首次观察到疗效，而非再次复查证 实）起至疾病进展的时间。如果病人并非因为疾病进 展死亡，则应将DOR作为截尾数据处理。这是评估新 药疗效和/或新的治疗策略的一个重要的研究终点。建 议采用D0R和TTP作为评价疗效维持时间的研究终点。 总期 (Overall survival，OS)：为受试者 从进入临床研究直至各种原因导致的死亡为止。期 是最可靠的肿瘤终点指标，当研究能充分评价期时， 它就是最佳的终点指标。期的改善毫无疑问反映临 床受益。一旦记录有死亡时间，这个终点指标是精确的 且容易观察。 最大的优点是客观，不易产生测量偏差。 缺点是观测时间必须够长，试验人数必须够多，才观测 到足够的死亡事件，也才具有足够的检定力。 治疗失败时间（Time to Treatment Failure ，TTF）：是一个复合的终点指标，即随 机选择某个时间直到无论何种原因终止此次治疗为止 （包括因疾病进展，治疗毒性和死亡）。 治疗原则 1. 无症状骨髓瘤或D-S分期I期患者可以观察，每3月 复查1次。 2. 有症状的MM或没有症状但已出现骨髓瘤相关性器 官功能衰竭的骨髓瘤患者应早治疗。 3. 年龄≤65岁，适合自体干细胞移植者，避免使用烷 化剂和亚硝基脲类药物。 4. 适合临床试验者，应考虑进入临床试验。 治疗 一般化疗方案在3～4个疗程（含新药方案可 提前）时需对疾病进行疗效评价，疗效达MR 以上时（达不到MR以上者则为原发耐药或 NR，需更换治疗方案）可用原方案继续治疗， 直至疾病转入平台期。 治疗期间每月复查一次血清免疫球蛋白定量 及M蛋白定量，血细胞计数、BUN、肌酐、血钙、 骨髓穿刺（若临床需要，可复查骨髓活检）；推 荐检测血清游离轻链（如无新部位的骨痛发生或 骨痛程度的加重，则半年以上可复查X光骨骼照 片、MRI、PET/CT）。 MM治疗 年龄≤65岁、适合自体干细胞移植者 VAD ± T、TD、BD PAD (万珂+阿霉素+地塞米松) DVD(脂质体阿霉素+新碱+地塞米松) BTD（万珂＋沙利度胺＋地塞米松） 治疗4疗程，达到PR或更好疗效者，进 行干细胞动员采集。 年龄65岁，或不适合自体干细胞移植者 血Cr≥176mmol者 VAD、TD、PAD 、DVD 直到获得PR及以上疗效 血Cr≤176mmol者 MP、M2、MPV、MPT 直到获得PR及以上疗效 原发耐药MM患者的治疗 ①换用未用过的新的方案，如能获得PR及以上疗 效者，条件合适者尽快行自体干细胞移植； ②符合临床试验者，进入临床试验 MM复发的治疗 化疗后复发 ①缓解后半年以内复发，换用以前未用过的新方案； ②缓解后半年以上复发，可以试用原缓解的方案； 无效者，换用以前未用过的新方案； ③条件合适者进行干细胞移植（自体、异基因）； 移植后复发 ①异基因移植后复发：供体淋巴细胞输注，使用以前未 使用的、含新药的方案； ②自体干细胞移植后复发：使用以前未使用的、含新药 的方案，可考虑异基因造血干细胞移植； 维持治疗 ? 维持治疗的意义不明确，维持治疗时机在不进行 移植的患者在取得最佳疗效后再巩固2疗程后进行； 行自体造血干细胞移植后的患者在达到VGPR及以 上疗效后进行。可选用反应停50～200mg/d ，qn， 联合强的松50mg/d,qod；干扰素3MU, qod。 ? 维持阶段如无ROTI的则第一年每3个月复查 以上指标，第二年每6个月复查以上指标。 自体干细胞移植 ①自体造血干细胞移植常在有效化疗后3-4疗程后 进行；有可能进行自体造血干细胞移植的患者避免 使用含烷化剂和亚硝基脲类药物。 ②第一次自体干细胞移植后，获得VGPR以下疗效 的患者，可进行第二次自体干细胞移植，第二次移 植一般在第一次移植后6月内进行。 ③第一次自体干细胞移植后，获得VGPR以上疗效 的患者，可以进行观察或维持治疗，也可以试验进 行二次自体干细胞移植，但病人不一定获益。 异基因干细胞移植 对多发性骨髓瘤患者可以进行自体-降低预处理方 案的异基因干细胞移植；降低预处理方案的异基 因干细胞移植一般在自体干细胞移植后半年内进 行。 清髓性异基因干细胞移植移可在年轻患者中进行， 常用于难治复发患者。 支持治疗 骨病的治疗 ①使用口服或静脉的双膦酸盐药物：包括氯膦酸二钠、 帕米膦酸二钠、唑来膦酸、伊班膦酸。静脉制剂使用时 严格掌握输注时间，使用前后注意监测肾功能，总使用 时间不要超过2年，如在2年以后仍有活动性骨损害，可 间断使用。帕米膦酸二钠或唑来膦酸有引起颌骨坏死以 及加重肾功能损害的可能； ②在有长骨病骨折或脊柱骨折脊髓可行手术治 疗，有症状的脊柱压缩性骨折可行脊柱后凸成形术； ③剧烈的疼痛，止痛效果不佳时，可以局部低剂量放疗， 在干细胞采集前，避免放疗 高钙血症 ①水化、利尿：日补液2000～3000ml；保持尿量 1500ml/天； ②使用双膦酸盐； ③糖皮质激素和/或降钙素。 贫血：可考虑治疗。 肾功能不全 ①水化利尿；减少尿酸形成和促进尿酸排泄； ②有肾功能衰竭者，应积极透析； ③慎用非甾类消炎镇痛药； ④避免静脉肾盂造影。 感染：积极治疗各种感染，按免疫低下原则 进行处理。 高粘滞血症：血浆置换可用于有症状的高粘 综合征患者。 预后 ? MM自然病程具有高度异质性，中位期约3-4年，有些 患者可存活10年以上。 ? 影响MM的预后因素有：年龄、C-反应蛋白（CRP）水平、 骨髓浆细胞浸润程度及Durie-Salmon临床分期（包括肾功 能）、ISS分期。细胞遗传学改变是决定MM疗效反应和生 存期的重要因素，荧光原位杂交（fluorescent in-situ hybridization，FISH）检测的高危MM具有t（4；14）、t （14；16）、del（17p），间期细胞遗传学检出13q-也是高 危因素之一。 另外，浆细胞分化程度、循环浆细胞数 及血清乳酸脱氢酶（LDH）水平对于 MM期的预测也均为彼此的预 后因素；体能状态（performance status, PS）对MM期极可能具有很 强的预测能力。 THANK YOU梦见家里着火