作者：郑宏，冯士梅，张璠作者单位：450008 郑州，河南中医学院第一附属医院儿科医院小儿脑病诊疗康复中心
戊二酸尿症Ⅰ型是一种少见常染色体隐性遗传的先天性代谢疾病[1]。主要临床表现为运动发育迟滞，在感染尤其是腹泻后出现发育倒退、惊厥发作等，并出现锥体外系症状，如肌张力低下、进行性肌张力障碍等表现[2]。该病国内目前报道较少，很多患儿在临床上未能及时获得诊断与正确治疗。现将本科201101/06收治的2例戊二酸尿症Ⅰ型患儿报道如下，并结合文献复习，以提高对该病的认识。
患儿，男，8个月。以腹泻4个月，哭闹不安伴姿势异常3个月，发热1 d为主诉入院。患儿4个月前无明显诱因出现腹泻，每日7～8次，当地县医院给予复方苯乙哌啶1/3片，口服3次后患儿出现哭闹不安，哭闹时头后仰，四肢背伸，肌张力明显增高，张口歪向一侧，持续不缓解，给予镇静药后症状消失。随后转入某市某医院治疗：入院时体温39.0 ℃，查脑脊液无异常，诊断为“病毒性脑炎?腹泻病”。病情平稳转入神经内科继续治疗14 d，查头颅MRI提示双侧蛛网膜下腔增宽，右侧明显。治疗7 d，体温正常，余症状无改善而出院。1 d前再次出现发热，体温为38.0 ℃，患儿乳食量进行性减少，尿少，哭闹不安加重，遂来本院就诊。个人史：第2胎第2产，足月剖宫产，生后无窒息及病黄疸。人工喂养，4个月时体质量10 kg。家族史：父母非近亲结婚，无遗传性家族病史。入院查体：体温37.3 ℃，呼吸38次/分，心率160次/分，体质量6.1 kg。清，弱，重度脱水貌。心肺听诊无异常，腹软，肠鸣音亢进，肝脾肋下未触及病肿大。哭闹时口角歪斜，头向后仰，躯干扭转，肌容积明显减小。四肢肌张力增高，呈波动性。巴氏征(+)。实验室检查：血常规白细胞(WBC)14.7×109，中性粒细胞(N)60.3%，淋巴细胞(L)35.8%，血红蛋白(HGB)86 g/L，红细胞平均体积(MCV)82.2 fl，红细胞平均血红蛋白(MCH)25.1 pg;血气分析示酸碱度(pH)7.469，二氧化碳分压(PCO2)12.6 mm Hg，氧分压(PO2)105 mmHg，碳酸氢根(HCO3)9.1 mmol/L，剩余碱(BE)-15 mmol/L;生化示总蛋白(TP)61.5 g/L，白蛋白(ALB)49.1 g/L，谷丙转氨酶(ALT)84 U/L，谷草转氨酶(AST)95 U/L，谷氨酸转肽酶(GGT)66 U/L，肌酸激酶(CK)991 U/L，肌酸激酶同工酶(CK-MB)160 U/L，乳酸脱氢酶(LDH)620 U/L;尿常规、便常规正常。予头孢曲松针抗感染，1/3张液体纠正脱水及对症营养支持。患儿哭闹扭转痉挛时予氯丙嗪针3 mg镇静，症状缓解后给予安坦片0.75 mg，每日2次口服，美多巴片1/8片，每日2次口服，效果不理想。查血氨250 mol/L(正常值9～30)，复查生化示：TP 60.9 g/L，ALB 44.4 g/L，CK 252 U/L，CK-MB 62 U/L，LDH 339 U/L;血代谢筛查示：戊二酰肉碱水平升高，游离肉碱水平显著降低，提示戊二酸尿症Ⅰ型，继发性肉碱缺乏。结合尿代谢分析进一步明确病因。尿代谢筛查示：戊二酸水平显著升高，己二酸、2羟基戊二酸、3羟基戊二酸、庚二酸水平升高，为继发性改变(摩尔美康检测实验室)。诊断为戊二酸尿症Ⅰ型，立即给予停奶粉，改为米粉喂养，予维生素B2片20 mg口服，每日3次;左卡尼汀口服液3 mL口服，每日2次。继予安坦片1 mg口服，每日2次;美多巴片1/4片口服，每日2次。治疗1周后患儿腹泻缓解，四肢肌张力明显降低。躯干扭转痉挛较前明显减轻，饮食改为低蛋白饮食，余继续以上方案治疗。
患儿，男，11个月。以“发现发育落后8个月，间断发热20 d”为代主诉入院。患儿40 d时家长发现体质量增长缓慢，自行更换奶粉，未予诊治。3个月龄时竖头欠稳，至郑州某医院就诊，查头颅CT未见异常，未治疗。4个月龄时竖头不稳，不会翻身，四肢软弱无力，至郑州另一医院就诊，诊断为“脑瘫”，查头颅MRI、肌电图、代谢筛查、遗传基因检测等无明显异常，给予康复治疗4个月，无明显好转。2个月前至北大医院就诊，查血代谢示游离肉碱水平减低，提示继发性肉碱缺乏，异戊酰肉碱水平轻度升高，考虑为非性改变，尿代谢提示戊二酸尿症Ⅰ型及营养障碍。脑脊液检测无异常，肌电图正常，、丙酮酸、叶酸升高，维生素B12降低，予左卡尼汀、精氨酸、甲钴铵、美多巴、小施尔康等口服，患儿病情好转。20 d前患儿出现发热，至郑州某院就诊，诊断为“肺炎”，予美罗培南、大扶康等抗感染治疗，患儿仍有间断发热，遂来本院就诊。个人史：第5胎第4产，母孕7个月时有先兆流产，曾保胎治疗(具体不详)，母孕8个半月时因劳累后自然分娩，出生体质量3 kg，生时无缺氧窒息史，黄疸不重。生长发育明显落后于同龄儿。家族史：父母非近亲结婚，无遗传性家族病史。入院查体：体温37.7 ℃，呼吸27次/分，心率130次/分，体质量6 kg。神清，反应稍迟钝。形体偏瘦，营养不良。心肺听诊无异常。腹软，肝脾肋下未触及。患儿竖头不稳，不会翻身，全前倾坐。立位双下肢不支持体重。俯卧位无支撑，抬头稍差。双上肢肌力4/6级，双下肢肌力3/6级。四肢肌张力偏低。侧弯反射(+)，足把握反射(+)，双膝腱反射减弱，双巴氏征自然(+)。实验室检查：血常规：WBC 4.8×109，N 33.1%，L 59.9%，HGB 104 g/L，MCV 85.3 fl，MCH 26.7 pg;血气分析示正常;生化示：AST 54 U/L，CK-MB 37 U/L，余正常;血氨52 mol/L(正常值9～30);维生素B12：1 500 ng/L，叶酸 20.0 g/L;同型半胱氨酸正常。患儿戊二酸尿症Ⅰ型诊断明确，予低蛋白饮食，维生素B2片5 mg口服，每日2次;元素滴剂1 mL口服，每日1次;左卡尼汀针0.5 g静脉滴注，每日1次;甲钴胺针1 mL静脉滴注，隔日1次;精氨酸针5 mL静脉滴注，每日1次。治疗1周后以上液体全停，改为甲钴胺针0.5 mg，肌肉注射，每日1次;左卡尼汀口服液3 mL口服，每日3次;精氨酸颗粒1包口服，每日1次。治疗10 d后患儿反应较前灵活，可叫“妈妈、奶奶”。竖头较前稳，四肢肌力明显提高，四肢肌力4/6级，继续以上方案治疗。
Goodman等[3]于1975年首次报道了戊二酸尿症Ⅰ型。随着尿有机酸的筛查，该病逐渐被国内医务人员所认识。本病的发病机制为赖氨酸，羟赖氨酸，色氨酸代谢过程中的关键酶戊二酰辅酶A脱氢酶活性缺乏，使戊二烯辅酶A为戊烯辅酶A受阻，导致赖氨酸和色氨酸分解代谢异常，有毒物质过量堆积于血液和组织，并排泄到尿液，使尿中戊二酸和3羟基戊二酸的含量增多所致[2,3]。Greenberg等[4]将戊二酰辅酶A脱氢酶的基因定位于19p13.2染色体。父母亲双方各带有此一缺陷基因，不分性別，每胎皆有1/4概率遗传。
本病早期症状缺乏性，包括兴奋、食欲减退、、差和肌张力减退等。6～18个月龄时，由于代谢增加，脑损伤逐渐加重，出现与脑瘫相似的运动障碍。低血糖、中重度代谢性酸中毒和高氨血症出现于疾病晚期，是严重代谢紊乱的征兆。本病患儿临床表现的个体差异很大，重症患儿发病早、症状重，轻症患儿可无症状，主要临床表现为运动发育迟滞。部分患儿还会有视网膜出血、白内障、眼肌瘫痪等眼部改变[5]。实验室常规检查中，2例患儿均表现为贫血、血氨和CK-MB不同程度升高。例1还伴有ALT、AST、CK、LDH增高，余无明显异常。在影像学检查方面，本研究1例头颅CT及MRI均未见异常，1例头颅MRI提示双侧蛛网膜下腔增宽，右侧明显，与文献有关该疾病神经影像学改变缺乏性，可出现脑室扩大、前部和颞侧脑萎缩、基底节改变、硬膜下积液和脑白质低密度灶等改变一致[6]。
本病临床表现常无性，因此，在初次诊断时往往被误诊。例1在入院前被诊断为“病毒性脑炎、腹泻病”。例2因发育落后曾被诊为“脑瘫”。本文2例患儿血代谢筛查回示：游离肉碱水平减低，继发性肉碱缺乏。尿代谢筛查分析发现戊二酸、3羟基戊二酸异常增高得以诊断。有些患儿代谢产物排出是间歇性的，因此当高度怀疑本病而尿分析正常时，需要测定白细胞或成纤维细胞戊二酰辅酶A脱氢酶的活性以确诊。
戊二酸尿症Ⅰ型一经确诊，应补充维生素B2以促进戊二酸COA脱氢酶合成，左旋肉碱用于促进戊二酸排泄。本病除了维生素B2、左旋肉碱对症治疗外，还应严格控制蛋白质的摄入量(尤其是赖氨酸、色氨酸)，给予高热量，多种维生素以减少血尿中戊二酸的浓度。国外对本病的治疗要求热量420～483 kJ/(kg?d)，蛋白1～1.25 g/(kg?d)。急性期治疗的关键是输入葡萄糖减少机体蛋白的分解，控制血糖在5.6～8.3 mmol/L;扩容、纠酸(尿pH>
7.5)，肾脏清除代谢产物的能力[7]。对于发育落后、姿势异常的患儿可做适当的康复治疗。
早期诊断，积极治疗对患儿的预后有着重要意义。Hoffmann等[8]研究发现未经治疗的患儿则有90%会出现严重的神经系统功能障碍。因此应仔细询问病史，结合临床特点和影像学特点、实验室检查(尤其是尿有机酸分析)，尽早明确病因，合理治疗，以免贻误病情，做到早发现，早治疗。
[7]钟乐，杨于嘉，罗芳，等.Ⅰ型戊二酸尿症1例[J].中华儿科，2004,42(7)：557.
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